Что такое низкомолекулярное вещество: Полимеризация — Что такое Полимеризация?
Полимеризация — Что такое Полимеризация?
60694
Полимеризация — процесс образования высокомолекулярного вещества путем многократного присоединения молекул
Полимеризация — процесс образования высокомолекулярного вещества (полимера) путем многократного присоединения молекул низкомолекулярного вещества (мономера, олигомера) к активным центрам в растущей молекуле полимера.
Молекула мономера, входящая в состав полимера, образует так называемое мономерное (структурное) звено.
Элементный состав (молекулярные формулы) мономера и полимера приблизительно одинаков.
Мономерами являются соединения, содержащие кратные связи, которые способны, раскрываясь, образовывать новые связи с другими молекулами, обеспечивая рост цепей.
Механизм полимеризации обычно включает в себя ряд связанных стадий:
- инициирование — зарождение активных центров полимеризации;
-
рост (продолжение) цепи — процесс последовательного присоединения молекул мономеров к центрам; -
передача цепи — переход активного центра на другую молекулу; -
разветвление цепи — образование нескольких активных центров из одного; -
обрыв цепи — гибель активных центров.
Виды полимеризации
В основу классификации полимеризации могут быть положены различные признаки:
число типов молекул мономеров:
- гомополимеризация — полимеризация одинаковых мономеров;
-
сополимеризация — полимеризация двух и более разных мономеров. -
природа активного центра и механизм процесса: -
радикальная полимеризация — активными центрами являются свободные радикалы; -
ионная полимеризация — активные центры ионы или поляризованные молекулы.
Фазовое состояние мономеров:
- газофазная полимеризация;
-
жидкофазная полимеризация; -
твердофазная полимеризация.
Структура области, в которой сосредоточены активные центры:
- объемная полимеризация — полимеризация во всем объеме мономера;
-
фронтальная полимеризация — экзотермическая полимеризация в узком фронте, распространяющемся в среде мономера; -
эмульсионная полимеризация — полимеризация на поверхности высокодиспергированных частиц мономера в эмульсии.
Способ инициирования:
- фотополимеризация;
-
термическая полимеризация; -
радиационная полимеризация и др.
Структурные особенности полученного полимера:
- стереорегулярная полимеризация — полимеризация с образованием полимеров с упорядоченной пространственной структурой.
Технологические особенности полимеризации:
- полимеризация при высоком давлении и др.
Химическая природа мономеров:
В основе химических превращений полимеров лежит замена одних функциональных групп на другие, что проходит без изменения степени полимеризации.
Последние новости
Малые молекулы — Википедия — Study in China 2023
В молекулярной биологии, биохимии и фармакологии термин «малые молекулы» обозначает химические соединения со сравнительно малой молекулярной массой, то есть низкомолекулярные вещества (молекулярная масса не более 900 дальтон),[1] обладающие той или иной биологической активностью, то есть способностью регулировать или воздействовать на те или иные биологические процессы. Характерный размер «малых молекул» не более 10−9 м. Большинство лекарств являются малыми молекулами (то есть низкомолекулярными веществами).
Верхний предел молекулярной массы «малой молекулы» — приблизительно 900 дальтон, что позволяет многим из этих «малых молекул» (при условии, конечно, также их достаточной липофильности, то есть достаточно хорошей растворимости в липидах) достаточно быстро проникать сквозь липидный бислой клеточной мембраны и достигать своих внутриклеточных мишеней.[1][2] Кроме того, достаточно малая молекулярная масса (менее 900 дальтон) является также необходимым, но не достаточным условием для обеспечения адекватной биодоступности того или иного потенциального кандидата в лекарственные препараты при пероральном приёме. Для потенциальных кандидатов в лекарственные препараты так называемым «правилом пяти» рекомендуется даже несколько меньший максимальный размер молекулы (не более 500 дальтон). Эта рекомендация основывается на статистическом наблюдении, что частота жалоб на побочные эффекты или неэффективность терапии и частота отказов от продолжения терапии в предварительных клинических испытаниях была в среднем значительно меньше в случае потенциальных лекарств-кандидатов с молекулярной массой меньшей 500 дальтон, чем при молекулярной массе между 500 и 900 дальтон. [3][4]
В фармакологии значение термина «малые молекулы» обычно ещё больше сужают, ограничивая его только теми из «малых молекул» (то есть низкомолекулярных веществ), которые способны связываться с определёнными, чётко установленными, биологическими молекулярными мишенями — теми или иными специфическими биополимерами, такими, как тот или иной рецепторный, ферментный или регуляторный белок или нуклеиновая кислота, и действовать как эффектор, изменяя химическую структуру, пространственную конформацию, активность или функцию данного биополимера. Малые молекулы могут выполнять различные биологические функции, в частности служить передатчиками сигнала, лекарствами в медицинской практике, удобрениями, пестицидами, инсектицидами и гербицидами в сельском хозяйстве и др. Эти низкомолекулярные соединения («малые молекулы») могут быть природного происхождения (как, например, вторичные метаболиты) или искусственными, синтетическими (как, например, противовирусные лекарства). Они могут оказывать положительное действие при каких-то заболеваниях (как, например, лекарства) или могут быть вредными и токсичными (как, например, низкомолекулярные яды, канцерогены, мутагены, тератогены). Биополимеры, такие, как нуклеиновые кислоты, белки, полисахариды (такие, как крахмал, гликоген, целлюлоза) не являются «малыми молекулами», однако составляющие их мономеры — такие, как рибо- или дезоксирибонуклеотиды, аминокислоты, моносахариды, соответственно — часто причисляют к «малым молекулам». Очень малые олигомеры, состоящие из этих мономеров, такие, как, например, динуклеотиды, тринуклеотиды и другие олигонуклеотиды, короткоцепочечные пептиды (олигопептиды), такие, как глютатион или окситоцин, дисахариды, такие, как сахароза, часто также причисляют к малым молекулам.
Содержание
Show / Hide
Лекарства
Большинство лекарственных средств являются малыми молекулами, хотя некоторые препараты могут быть белками (например, инсулин и другие биологические препараты). Многие белки при приёме перорально разлагаются и не способны проникнуть через клеточную мембрану. Низкомолекулярные вещества обладают лучшей биодоступностью, хотя многие из них могут усваиваться только в виде пролекарств. Низкомолекулярных лекарства в большинстве случаев можно принимать перорально, в то время как лекарства белковой природы требуют, как правило, парентерального способа введения[5].
Вторичные метаболиты
Широкий спектр организмов, включая бактерии, грибы и растения, производят низкомолекулярные вторичные метаболиты, также известные как натуральные продукты[en], играющие роль в передаче сигналов, пигментации и защите от хищников. Вторичные метаболиты — богатый источник биологически активных соединений, и поэтому часто исследуются в рамках поиска новых лекарств[6]. Примеры таких веществ:
- Алкалоиды
- Гликозиды
- Липиды
- Нерибосомные пептиды, такие как дактиномицин
- Феназин
- Натуральные фенолы (включая флавоноиды)
- Поликетиды
- Терпены, включая стероиды
- Тетрапирролы.
Исследовательские инструменты
Антигеномная терапия
См. также
- Метаболит
- Нейромедиатор
- Гормон
- Лекарство
- Сигнальные молекулы
- Сигнальные молекулы газообразных веществ
Примечания
- ↑ 1 2 Macielag M. J. Chemical properties of antibacterials and their uniqueness // Antibiotic Discovery and Development (неопр.) / Dougherty T. J., Pucci M. J.. — 2012. — С. 801—802. — ISBN 978-1-4614-1400-1.
- ↑ Veber D. F., Johnson S. R., Cheng H. Y., Smith B. R., Ward K. W., Kopple K. D. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates (англ.) // J. Med. Chem. (англ.) (рус. : journal. — 2002. — June (vol. 45, no. 12). — P. 2615—2623. — doi:10.1021/jm020017n. — PMID 12036371.
- ↑ Lipinski C. A. Lead-and drug-like compounds: the rule-of-five revolution (англ.) // Drug Discovery Today: Technologies (англ.) (рус. : journal. — 2004. — December (vol. 1, no. 4). — P. 337—341. — doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007.
- ↑ Leeson P. D., Springthorpe B. The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry (англ.) // Nature Reviews Drug Discovery : journal. — 2007. — November (vol. 6, no. 11). — P. 881—890. — doi:10.1038/nrd2445. — PMID 17971784.
- ↑ Samanen J. Chapter 5.2 How do SMDs differ from biomolecular drugs? // Introduction to Biological and Small Molecule Drug Research and Development: theory and case studies (англ.) / Ganellin C. R., Jefferis R., Roberts S. M.. — Kindle. — New York: Academic Press, 2013. — ISBN 978-0-12-397176-0. — doi:10.1016/B978-0-12-397176-0. 00005-4.
- ↑ Studies in Natural Products Chemistry (неопр.) / Atta-ur-Rahman. — Amsterdam: Elsevier, 2012. — Т. 36. — ISBN 978-0-444-53836-9.
Ссылки
- MeSH Small+Molecule+Libraries
#Wikipedia® is a registered trademark of the Wikimedia Foundation, Inc. Wiki (Study in China) is an independent company and has no affiliation with Wikimedia Foundation.
This article uses material from the Wikipedia article Малые молекулы, which is released under the Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 license («CC BY-SA 3.0»); additional terms may apply. (view authors). Если не указано иное, содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0. Images, videos and audio are available under their respective licenses.
🌐 Wiki languages: 1,000,000+ articlesEnglishРусскийDeutschItalianoPortuguês日本語Français中文العربيةEspañol한국어NederlandsSvenskaPolskiУкраїнськаمصرى粵語DanskفارسیTiếng ViệtWinaraySinugboanong Binisaya
🔥 Top trends keywords Русский Wiki:
Заглавная страницаСлужебная:ПоискРоссияЧемпионат мира по футболу 2022YouTubeУэнсдэйЧемпионат мира по футболуВКонтактеОртега, ДженнаЯрсМесси, ЛионельМароккоМбаппе, КилианВторжение России на Украину (2022)УэнздейСписок финалов чемпионатов мира по футболуПолозкова, Вера НиколаевнаКриштиану РоналдуБут, Виктор АнатольевичПэтриотМоскваСоединённые Штаты АмерикиСанкт-ПетербургСборная Франции по футболуЧемпионат мира по футболу 2018Сборная Аргентины по футболуГруппа ВагнераАватар: Путь водыСписок умерших в 2022 годуЮжный СуданРусский языкРаппопорт, Ксения АлександровнаПутин, Владимир Владимирович15 декабряКиир, СальватореVK (компания)Турчинов, Александр ВалентиновичСоциальная сетьУкраинаГолодомор на УкраинеСемейка Аддамс (персонажи)Storm Shadow2021 годКатастрофа Ту-154 в СмоленскеФинал чемпионата мира по футболу 2022Семейка Аддамс (фильм)Залужный, Валерий ФёдоровичБахмутСоюз Советских Социалистических РеспубликСписок игроков НХЛ, забросивших 500 и более шайбWhatsAppTelegramОднопользовательская играДень независимости КазахстанаСаакашвили, Михаил НиколаевичНеймарУиллис, БрюсОвечкин, Александр МихайловичКатарГризманн, АнтуанRuTracker. orgПелеПётр IGoogle (компания)Дзюба, Артём СергеевичСборная Марокко по футболуУэнздей АддамсЯндексАнглийский языкМногопользовательская играАргентинаМарадона, Диего АрмандоПригожин, Евгений ВикторовичЧемпионат мира по футболу 2014Первая мировая войнаЖиру, ОливьеСталин, Иосиф Виссарионович2020 годАватар (фильм, 2009)🡆 More
Related topics
[Влияние низкомолекулярных веществ на кожу человека. Молекулярные механизмы и их последствия]
Сохранить цитату в файл
Формат:
Резюме (текст)PubMedPMIDAbstract (текст)CSV
Добавить в коллекции
- Создать новую коллекцию
- Добавить в существующую коллекцию
Назовите свою коллекцию:
Имя должно содержать менее 100 символов
Выберите коллекцию:
Не удалось загрузить вашу коллекцию из-за ошибки
Повторите попытку
Добавить в мою библиографию
- Моя библиография
Не удалось загрузить делегатов из-за ошибки
Повторите попытку
Ваш сохраненный поиск
Название сохраненного поиска:
Условия поиска:
Тестовые условия поиска
Электронное письмо:
(изменить)
Который день?
Первое воскресеньеПервый понедельникПервый вторникПервая средаПервый четвергПервая пятницаПервая субботаПервый деньПервый рабочий день
Который день?
ВоскресеньеПонедельникВторникСредаЧетвергПятницаСуббота
Формат отчета:
SummarySummary (text)AbstractAbstract (text)PubMed
Отправить максимум:
1 шт. 5 шт. 10 шт. 20 шт. 50 шт. 100 шт. 200 шт.
Отправить, даже если нет новых результатов
Необязательный текст в электронном письме:
Создайте файл для внешнего программного обеспечения для управления цитированием
Полнотекстовые ссылки
Спрингер
Полнотекстовые ссылки
Обзор
. 2004 декабрь; 55 (12): 1125-9.
doi: 10.1007/s00105-004-0839-8.
[Статья в
немецкий]
H F Merk
1
, JM Baron
принадлежность
- 1 Universitäts-Hautklinik, Klinik für Dermatologie and Allergologie, RWTH Aachen. [email protected]
PMID:
15568131
DOI:
10.1007/s00105-004-0839-8
Обзор
[Статья в
немецкий]
HF Merk et al.
Hautarzt.
2004 Декабрь
. 2004 декабрь; 55 (12): 1125-9.
doi: 10.1007/s00105-004-0839-8.
Авторы
ХФ Мерк
1
, Дж. М. Барон
принадлежность
- 1 Universitäts-Hautklinik, Klinik für Dermatologie and Allergologie, RWTH Aachen. [email protected]
PMID:
15568131
DOI:
10.1007/s00105-004-0839-8
Абстрактный
Взаимодействия между низкомолекулярными соединениями с клетками кожи приводят к реакциям с различными белками, которые обеспечивают поглощение, метаболизм и отток этих соединений. Маловероятно, что низкомолекулярные соединения могут достигать фармакологических концентраций внутри клеток только за счет диффузии. Характер притока белков кератиноцитов отличается от такового гепатоцитов. Если баланс между этими системами нарушен, кожа может перестать функционировать как защитный орган, что может привести к заболеваниям, в том числе раку или, что чаще, аллергическому контактному дерматиту. Обсуждаются недавние исследования сенсибилизации к отдушкам и п-фенилендиамину. Лучшее понимание метаболизма низкомолекулярных соединений может привести к новым терапевтическим стратегиям. Одним из примеров является введение фотодинамической терапии с местным применением предшественников порфирина.
Похожие статьи
Кожа: основной орган-мишень аллергических реакций на низкомолекулярные соединения.
Merk HF, Baron JM, Neis MM, Obrigkeit DH, Karlberg AT.
Мерк Х.Ф. и др.
Toxicol Appl Pharmacol. 2007 1 ноября; 224 (3): 313-7. doi: 10.1016/j.taap.2007.01.004. Epub 2007, 17 января.
Toxicol Appl Pharmacol. 2007.PMID: 17462686
Рассмотрение.
[Сенситизация к п-фенилендиамину. Влияние метаболизма и индивидуальной восприимчивости.
Бранс Р., Сказик С., Мерк Х.Ф., Блемеке Б.
Бранс Р. и соавт.
Hautarzt. 2009 Январь; 60 (1): 26-31. doi: 10.1007/s00105-008-1643-7.
Hautarzt. 2009.PMID: 19099270
Рассмотрение.
Немецкий.Эпидемиология контактного дерматита: распространенность сенсибилизации к различным аллергенам и сопутствующим факторам.
Бордель-Гомес М.Т., Миранда-Ромеро А., Кастродеза-Санс Х.
Бордель-Гомес М.Т. и др.
Actas Дермосифилиогр. 2010 янв-февраль;101(1):59-75.
Actas Дермосифилиогр. 2010.PMID: 20109394
Испанский.
Кожа – орган-мишень в иммунотоксикологии низкомолекулярных соединений.
Мерк Х.Ф., Сакс Б., Барон Дж.
Мерк Х.Ф. и др.
Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2001 ноябрь-декабрь; 14 (6): 419-30. дои: 10.1159/000056376.
Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2001.PMID: 11598442
Рассмотрение.
Кожные заболевания у рабочих парфюмерной фабрики.
Шуберт Г.Дж.
Шуберт ХДж.
Контактный дерматит. 2006 авг; 55 (2): 81-3. doi: 10.1111/j.0105-1873.2006.00881.x.
Контактный дерматит. 2006.PMID: 16930231
Посмотреть все похожие статьи
Цитируется
Ферменты, метаболизирующие ксенобиотики, в коже крысы, мыши, свиньи, морской свинки, человека и в моделях кожи человека.
Оеш Ф., Фабиан Э., Ландзидель Р.
Ош Ф. и соавт.
Арх Токсикол. 2018 авг; 92 (8): 2411-2456. doi: 10.1007/s00204-018-2232-x. Epub 2018 18 июня.
Арх Токсикол. 2018.PMID: 29916051
Бесплатная статья ЧВК.Рассмотрение.
Ферменты, метаболизирующие ксенобиотики, в коже крысы, мыши, свиньи, морской свинки, человека и в моделях кожи человека.
Оеш Ф., Фабиан Э., Гут К., Ландсидель Р.
Ош Ф. и соавт.
Арх Токсикол. 2014 Декабрь;88(12):2135-90. doi: 10.1007/s00204-014-1382-8. Epub 2014 5 ноября.
Арх Токсикол. 2014.PMID: 25370008
Бесплатная статья ЧВК.Рассмотрение.
использованная литература
Джей Инвест Дерматол. 1994 июнь; 102 (6): 970-5
—
пабмед
Джей Инвест Дерматол. 2005 июль; 125 (1): 143-53
—
пабмед
Джей Инвест Дерматол. 2005 Январь; 124 (1): 28-37
—
пабмед
Ксенобиотика. 1990 февраля; 20 (2): 209-22
—
пабмед
Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 1998 март-апрель;11(2):61-9
—
пабмед
Типы публикаций
термины MeSH
вещества
Полнотекстовые ссылки
Спрингер
Укажите
Формат:
ААД
АПА
МДА
НЛМ
Добавить в коллекции
- Создать новую коллекцию
- Добавить в существующую коллекцию
Назовите свою коллекцию:
Имя должно содержать менее 100 символов
Выберите коллекцию:
Не удалось загрузить вашу коллекцию из-за ошибки
Повторите попытку
Отправить
Механизмы действия хрома: низкомолекулярное хромсвязывающее вещество
Обзор
. 1999 февраль;18(1):6-12.
дои: 10.1080/07315724.1999.10718821.
Дж. Б. Винсент
1
принадлежность
- 1 Химический факультет и Коалиция по биомолекулярным продуктам, Университет Алабамы, Таскалуса, 35487-0336, США.
PMID:
10067653
DOI:
10.1080/07315724.1999.10718821
Обзор
Джей Би Винсент.
J Am Coll Nutr.
1999 фев.
. 1999 февраль;18(1):6-12.
дои: 10.1080/07315724.1999.10718821.
Автор
Дж. Б. Винсент
1
принадлежность
- 1 Химический факультет и Коалиция по биомолекулярным продуктам, Университет Алабамы, Таскалуса, 35487-0336, США.
PMID:
10067653
DOI:
10.1080/07315724.1999.10718821
Абстрактный
Давно известно, что хром необходим для правильного метаболизма липидов и углеводов у млекопитающих, а дефицит хрома приводит к симптомам, связанным с диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями у взрослых. Выяснение структуры, функции и механизма действия биологически активной формы хрома оказалось загадкой. Однако в нашей лаборатории было обнаружено, что встречающийся в природе олигопептид, низкомолекулярное хромсвязывающее вещество (LMWCr), активирует активность киназы рецептора инсулина до 7 раз с константой диссоциации 250 пикомолей в присутствии 100 пикомолей. наномолярный инсулин, и он был частично охарактеризован с точки зрения структурных и спектроскопических свойств. LMWCr может функционировать подобно кальций-связывающему сигнальному белку кальмодулину. Другими словами, LMWCr сохраняется в своей активной апоолигопептидной форме; в ответ на поток хрома LMWCr связывает 4 иона хрома. Затем голопротеин способен связываться с рецептором инсулина (и, возможно, с другими ферментами), активируя фермент. Установление связи между питательным веществом хромом, активацией LMWCr активности киназы рецептора инсулина и диабетом у взрослых и связанными с ним состояниями может привести к новому лечению этих состояний.
Похожие статьи
Связывание трехвалентного хрома с низкомолекулярным хромсвязывающим веществом (НМСр) и перенос хрома с трансферрина и пиколинат хрома на НМСр.
Сунь Ю., Рамирес Дж., Воски С.А., Винсент Дж.Б.
Сан Ю и др.
J Biol Inorg Chem. 2000 февраль; 5(1):129-36. doi: 10.1007/s007750050016.
J Biol Inorg Chem. 2000.PMID: 10766445
Характеристика органического компонента низкомолекулярного хромсвязывающего вещества и его связывания хрома.
Чен Ю., Уотсон Х.М., Гао Дж., Синха С.Х., Кэссиди С.Дж., Винсент Дж.Б.
Чен Ю и др.
Дж Нутр. 2011 июль; 141 (7): 1225-32. doi: 10.3945/jn.111.139147. Epub 2011 18 мая.
Дж Нутр. 2011.PMID: 21593351
Бесплатная статья ЧВК.Хромсвязывающее низкомолекулярное вещество из куриной печени и печени американского аллигатора.
Hatfield MJ, Gillespie S, Chen Y, Li Z, Cassady CJ, Vincent JB.
Хэтфилд М.Дж. и соавт.
Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2006 г., август; 144 (4): 423–31. doi: 10.1016/j.cbpb.2006.04.012. Epub 2006 20 мая.
Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. 2006.PMID: 16815060
Олигопептид хрома активирует активность тирозинкиназы рецептора инсулина.
Дэвис К.М., Винсент Дж.Б.
Дэвис С.М. и соавт.
Биохимия. 1997 г., 15 апреля; 36 (15): 4382-5. дои: 10.1021/bi963154t.
Биохимия. 1997.PMID: 9109644
Поиски молекулярного механизма действия хрома и его связи с диабетом.
Винсент Дж.Б.
Винсент Дж.Б.
Nutr Rev. 2000 Mar; 58 (3 Pt 1): 67-72. doi: 10.1111/j.1753-4887.2000.tb01841. x.
Нутр Обр. 2000.PMID: 10812920
Рассмотрение.
Посмотреть все похожие статьи
Цитируется
Сравнение распределения хрома и железа в сыворотке и моче у здоровых людей и пациентов с преддиабетом и диабетом.
Чжоу Цюй, Го В, Цзя И, Сюй Дж.
Чжоу Кью и др.
Биомед Рез Инт. 2019 24 февраля; 2019: 3801639. дои: 10.1155/2019/3801639. Электронная коллекция 2019.
Биомед Рез Инт. 2019.PMID: 30915353
Бесплатная статья ЧВК.Добавки с предполагаемым воздействием на мышечную массу и силу.
Валенсуэла П.Л., Моралес Х.С., Эмануэле Э., Пареха-Галеано Х., Лусия А.
Валенсуэла П.Л. и др.
Евр Дж Нутр. 2019 декабрь; 58 (8): 2983-3008. doi: 10.1007/s00394-018-1882-z. Epub 2019 2 января.
Евр Дж Нутр. 2019.PMID: 30604177
Рассмотрение.
Оценка риска для здоровья населения от опасных металлов при потреблении морепродуктов из страны огони, штат Риверс, Нигерия; тематическое исследование Каа, Би-Дере и Бодо-Сити.
Нкпаа К.В., Патрик-Ивуаньянву К.С., Вегву Миссури, Эссьен Э.Б.
Нкпаа К.В. и др.
Оценка окружающей среды. 2016 Январь; 188(1):9. doi: 10.1007/s10661-015-5006-4. Epub 2015 3 декабря.
Оценка окружающей среды. 2016.PMID: 26635021
Высокая частота дефицита хрома в сыворотке и связь хрома с концентрациями триглицеридов и холестерина у пациентов, ожидающих бариатрической операции.
Lima KV, Lima RP, Goncalves MC, Faintuch J, Morais LC, Asciutti LS, Costa MJ.